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药物是抑郁症治疗的基石，但药物在抑郁症治疗中发挥的作用常被低估。在服用一种粉色的中等大小的药丸后，26岁的李娜感觉“所有剧烈情感都被涤荡一空，只剩下困倦感”。出现嗜睡反应的她又服用了另一种开胃的药物，逐渐恢复胃口。如此半年过后，加上生活中的其他努力，李娜终于从应激状态中走了出来。作为中度抑郁症患者，李娜的精神曾进入应激状态，难以入睡，甚至无法正常进食。并不是每个抑郁症患者都能走出抑郁症的黑洞。2023年7月2日晚，知名歌手李玟因抑郁症于家中做出轻生举动，经抢救无效后离世。这一消息令无数歌迷悲戚的同时，也令公众重新关注抑郁症的危害性。抑郁症不是单纯的“心情不好”，其危害也不止于失眠、焦虑等功能损害，而是会危及性命。根据知名医学期刊《柳叶刀》发表的《世界精神病学协会抑郁症重大报告》，抑郁症是自杀死亡者中最常见的精神疾病，患者自杀死亡的风险是普通人的20倍。而北京大学第六医院黄悦勤教授牵头进行的我国首次全国成人精神障碍流行病学调查显示，我国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%。按该调查发布时间2021年的人口计算，约合9400万人。广东省精神卫生研究所儿童少年心理行为研究室主任戚元丽对南方周末记者表示，在抑郁症治疗中，药物治疗的有效缓解率在一半以上，密集的心理治疗的效果也不过与之相当。而抑郁症程度在中度以上的患者，单独采用心理治疗的效果微弱，仍需要搭配药物治疗。“可以说，药物是整个（抑郁症）治疗的基石。”不过，药物在抑郁症治疗中发挥的作用常被低估。世界卫生组织调查显示，中国大陆确诊抑郁症的患者中，采用药物治疗的比例为51.5%。目前市面上最主流的抑郁症用药仍是以5-羟色胺再摄取抑制剂为代表的第二代药物。此类药物疗效明确，安全可控，成本低廉，已经与人类携手走过50年。如今，指向新靶点的第三代抗抑郁药物正在逐渐涌现，其中不乏起效更快、副作用更轻微的“特效药”。治疗成本差异显著
帕罗西汀是一种5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。5-羟色胺又称为血清素，是一种调控快乐和幸福感的神经递质。简言之，SSRI的功能就是提高抑郁症患者神经元突触间隙中5-羟色胺的浓度。与其功能类似的神经递质还包括去甲肾上腺素、多巴胺。正常情况下，这三种神经递质会在完成信号传导后从突触间隙中被清除。但单胺假说认为，抑郁症患者的信号传输效率偏低，由此影响了他们积极情绪的产生。“此消”就需要“彼长”。作为弥补手段，如果使用再摄取抑制剂阻止这些神经递质的清除，就能改善患者情绪。SSRI由此而生。由于安全性和疗效较好，SSRI已成为目前临床使用最广泛的抗抑郁症药物。其中又属氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明这五种SSRI最热门，业内称之为“五朵金花”。戚元丽告诉南方周末记者，由于目前一线使用的抗抑郁药物多带有副作用，面对初次用药的患者她只会开SSRI。如果疗效不佳，再考虑进行其他药物的搭配。这一策略也与中华医学会行为医学分会发布的《抑郁症治疗与管理的专家意见（2022年）》（下称《专家意见》）相一致。心理治疗作为治疗抑郁症的重要手段已成为常识。其与药物治疗、物理治疗均为临床上抑郁症治疗和预防复发的主要方法。广州医科大学附属脑科医院副院长张继辉对南方周末记者表示，与其他疗法相比，药物治疗优势包括疗效明确、便利性和治疗成本低廉。张继辉算了笔账：经过国产化替代和集采降价等措施后，服用SSRI等经典的抗抑郁药物每月大概花费100~500元，在医保报销的情况下，个人负担更低。而物理治疗需在医院内执行，且单次就要一百多元，全疗程一般要做12次左右。心理治疗则更加昂贵，单次咨询花费600~800元是常态，且绝大多数情况需要医疗场所中执行。尽管在数字化心理治疗方案的推动下，便利性和医疗成本均得到一定的改善，但目前尚难大规模推广。因此，对大多数患者来说，药物治疗在便利性和成本上均有较大的优势。根据《专家意见》，除了SSRI外，医生还可以使用选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）等抗抑郁剂。通常情况下，抗抑郁药尽可能单一应用，对于难治性患者可以选择两种不同作用机制的药物联合使用以增加疗效。智研资讯2019年发布的一份研报援引万得数据称，SSRI和SNRI在国内抗抑郁药市场的占比超过90%。绿叶制药集团临床医学部副总裁甘天翊对南方周末记者表示，包括SSRI、SNRI、NDRI在内，现有的一线抗抑郁药主要是作用于三大单胺类神经递质中一种或几种不同的组合。它们被统称为二代抗抑郁药物，较一代抗抑郁药物安全性更好，能够改善抑郁症患者心境低落、兴趣减退、快感缺失等核心症状。2022年11月，绿叶制药的原研药物若欣林获批上市，是首个获批上市的国产抗抑郁创新药。也是全球首个上市的针对上述三种神经递质的三重再摄取抑制剂。高复发率令人沮丧
吞下白色片状的艾司西酞普兰药丸后，陈睿依然感到情绪低迷，工作上没有获得感，注意力不集中，记忆力也不好，唯一的收获是严重的肠胃反应副作用。断断续续吃了一年多药物以后，她自作主张停药了。像陈睿这样疗效不佳的患者正揭示出抑郁症经典疗法的不足：起效慢、副作用明显、治愈率偏低。张继辉表示，第二代抗抑郁剂的起效时间通常在4~6个星期之间，但并非对每个患者都有效果。他介绍称，临床上将患者的汉密尔顿抑郁量表减分率超过50%视作“治疗有效”。以此标准，单一使用第二代抗抑郁剂的有效率在60%以上，组合用药则可达到80%。汉密尔顿抑郁量表是临床上评定抑郁状态时应用最为普遍的量表。这一判断与临床试验数据相符。例如2004年，美国杜克大学医学中心曾对439名罹患重度以上抑郁症的12~17岁受试者开展随机对照试验，结果发现SSRI氟西汀的有效率为61%。即使从抗抑郁剂中受益，抑郁症后续的高复发率依然令人沮丧。根据德国科研机构发布的数据，长期坚持服用抗抑郁剂能够使抑郁症的复发率降低27%。然而，患者是否能够长期坚持服药是个问题——抑郁症药物治疗会经历急性期、巩固期、维持期，整体服药周期可达2~3年。甘天翊表示，大多数患者会像陈睿一样，在其间中断治疗。抗抑郁药物的不良反应是患者无法坚持长期服药的一大原因。根据世界生物精神病学会联合会2017年发布的国际共识申明，虽然抗抑郁药物相对安全，但仍可能包括头痛、恶心、激越、镇静、性功能障碍、精神敏锐度及记忆力下降、体重增加及代谢异常等不良反应。甘天翊表示，患者无法坚持服药的原因还包括对疾病认识不足、病耻感、经济负担等。《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》中提到，50%~85%的抑郁症患者在其一生中至少有一次复发，其中50%的患者会在2年内复发。值得注意的是，第二代抗抑郁剂已经面世五十余年，其一线药物的地位却从未被撼动。1971年，第一款SSRI诞生，取代了单胺氧化酶抑制剂成为第二代抗抑郁药物的先驱。在国内，“五朵金花”于2003年前全部上市，至今仍是最受欢迎的抑郁症药物品类。艾氯胺酮能否带来希望？
在张继辉看来，抑郁症药物研发目前面临的主要困难，是抑郁症的发病机制至今尚未明确，而主流的单胺假说只是多种潜在通路之一。“人脑是复杂的器官，科学家难以获取人脑组织开展深入的研究，而动物研究的结果难以直接应用到人类抑郁症的发病机制探索和诊疗手段的研发。”事实上，新药研发是高风险、高投入的工程。但抑郁症患者群体数量庞大，有较大未被满足的临床需求，新药研发还有较大提升空间，从而促使药企积极投入研发行列。“我们期待新的药物能够起效更快、耐受性更好、治疗有效率更高，让患者能够在服药之初就建立起治疗信心，如此才能长期坚持服药和规范治疗。”甘天翊如此描绘理想中的抗抑郁药物。2010年后，抑郁症药物市场开始出现新通路、新靶点。其中，以氯胺酮为代表的NMDA受体拮抗剂被医学界寄予了厚望。该药物能够促进谷氨酸的释放，后者是大脑中浓度最高的兴奋性神经递质，能够增强神经营养因子传导，进而产生抗抑郁疗效。事实上，氯胺酮有个更知名的称呼：“K粉”。氯胺酮的麻醉剂用途很早就被学界发现，但其也因容易成瘾而一度被当作毒品滥用。为了证实氯胺酮能够造福抑郁症患者，跨国药企强生公司共开展了5个三期临床试验，其中3个成功。最终，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年3月批准强生公司生产的抗抑郁鼻喷雾剂艾氯胺酮上市，商品名为Spravato，限于治疗成年的难治性抑郁症病人。值得注意的是，Spravato的一项试验招募了456名具有自杀意图的受试者。结果显示，氯胺酮与安慰剂相比，能够显著改善患者的抑郁症状，包括悲伤、失眠、消极想法等。此外更重要的是，在使用氯胺酮4小时后，有33.8%的受试者不再感到自杀意图。需要指出的是，上述试验中，使用安慰剂的受试者同样在用药后缓解了自杀意图，只是改善幅度不及治疗组，但也没达到具有统计学意义的地步。另一方面，四百多名受试者同时接受着心理咨询和其他药物治疗，因此难以断言Spravato在改善过程中贡献几何。尽管如此，2020年8月，Spravato还是获得了FDA批准增加适应症，用以治疗“有严重自杀想法或行为的成人重度抑郁症”。2023年4月，Spravato获得国家药品监督管理局上市许可批准，中文名称速开朗，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。这不禁令人浮想联翩。如果在轻生念头泛起时，患者手边有一瓶像Spravato一样快速起效的抗抑郁“急救药”，是否就能避免更多悲剧产生？对此，戚元丽仍持保守态度。她表示，艾氯胺铜毕竟与K粉成分相近，为了避免滥用或幻觉带来的危险，目前该药物不允许外带，只能在医疗机构中使用，并且用药后还需要留院观察40分钟左右。“要耐心，相信自己能痊愈”
无论是否愿意承认，当下抑郁症确实在我国部分人群中呈扩散之势。2021年5月，第一个有关中国少年儿童精神疾病患病率的流调报告发表在《儿童心理学与精神病学》杂志上。该研究由北京安定医院牵头，选取74000多名在校学生作为样本。结果显示，中国青少年焦虑障碍占4.7%，抑郁障碍占3.0%，而精神障碍总患病率为17.5%，高于同期成年人的流行率。在戚元丽观察中，2020年疫情以来，自己接诊的病人中抑郁伴随焦虑、失眠的病人增加了30%~40%。儿童抑郁症患者的增多尤其令她痛心。早在2020年9月，国家卫生健康委就曾发布《探索抑郁症防治特色服务工作方案》，提出加大抑郁症防治工作力度，遏制患病率上升趋势。青少年、孕产妇、老年人群、高压职业人群等抑郁症防治重点人群加大干预力度。上述方案提出，中学、高等院校均设置心理辅导（咨询）室和心理健康教育课程，配备心理健康教育教师。戚元丽发现，前来就诊的抑郁症孩子大多是由学校和老师发现的，“家长反而是最后知道的”。她记得，一个16岁的孩子已经在手腕上划了小口子，母亲在学校要求下带着孩子来就诊，但依然坚称孩子一切正常。另一方面，主流关注之外的群体可能遭受长期的抑郁折磨。2021年，南京邮电大学社会与人口学院杨璐等学者通过提取中国健康与养老追踪2018年调查数据，对其中6736名45岁以上农村女性进行评估，结果发现其中有超过42%的人有抑郁症状。尽管抑郁症高发，但就诊的抑郁症患者仍属少数。据世界卫生组织估算，中国大陆的抑郁症的就诊率是8.7%。张继辉表示，令患者无法得到诊治的因素有很多，既有病人自身的病耻感，也有其对抑郁症的误解和偏见等因素。更重要的是，我国精神科医生数量严重不足，也严重制约了患者诊治的可获得性。即使得到诊断，患者也不一定能接受完备的治疗。全国成人精神障碍流行病学调查结果显示，在过去12个月被诊断为抑郁障碍的中国患者当中，只有9.5%的患者接受过卫生机构的治疗。也就是说，有九成的抑郁症患者得病之后没去治。这些老生常谈的短板，在抑郁症扩大化的当下显得尤为棘手。戚元丽希望患者能够具备信心，“把药物治疗、心理治疗、物理治疗配合在一起，疗效仍是比较好的。你要耐心，相信自己能痊愈”。张继辉则表示，希望全国有更多地方效仿广东、北京，将心理咨询或心理治疗纳入医保。“对一个普通百姓来说，即使省下几百元的费用也是很多的。”作者：南方周末记者 海阳 南方周末实习生 赵文青 张一帆
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